«Еще раз подчеркну, – говорит сотрудник Американского общества инфекционных заболеваний (IDSA) Брэд Спеллберг, – человек госпитализируется для проведения плановой операции, с сердечным приступом, онкологией, травмой, полученной в автомобильной аварии или еще с какой-то проблемой, а в итоге умирает на больничной койке от инфекции, которую подцепил в стенах лечебницы… На сегодняшний день смертность от подхваченных в больнице инфекций очень высока. Ежегодно умирает больше ста тысяч человек, и это только на территории Америки» (7).

По осторожным подсчетам специалистов, резистентные к антибиотикам инфекции, подхваченные в больнице, занимают четвертое место в списке ведущих причин смертности в США. Обратите внимание, что здесь не учитываются инфекционные заболевания вообще. Заболевания, которые планировалось одолеть к 2000-ому году. В 1993 году в статье, вышедшей в журнале «Анналы внутренней медицины» (Annals of Internal Medicine), Р. Л. Беркельман и Дж. М. Хьюз писали: «Суровая реальность такова: инфекции были и остаются основной причиной заболеваний и смертности во всем мире, в том числе в США» (8). Патологоанатом и ученый Марк Лаппе пошел еще дальше. В своей книге «When Antibiotics Fail» («Когда антибиотики не работают») он заявил: «Период в истории, который был эвфемистически назван «эрой чудо-лекарств», завершился» (9).

А чуда-то и не было…

Пенициллин был открыт в 1929 году, но производиться и повсеместно применяться он стал только после начала Второй мировой войны. Это были сумасшедшие времена. Казалось, что наука может все. Новые антибиотики появлялись каждый день. Арсенал медицинских средств был огромен. В состоянии эйфории никто не слышал одинокие голоса, предупреждавшие об опасности. По иронии судьбы, среди людей, предрекавших беду, был Александр Флеминг – ученый, открывший пенициллин. В 1929 году в «Британском журнале экспериментальной патологии» (British Journal of Experimental Pathology) Флеминг писал, что уже сейчас есть множество бактерий, которые устойчивы к выделенному им препарату, а в 1945 году в интервью журналистам New York Times он заявил, что неправильное использование пенициллина неминуемо приведет к появлению резистентных микроорганизмов. Его слова оказались пророческими. На момент интервью к пенициллину было устойчиво всего 14 % штаммов^[4] золотистого стафилококка, к 1953 году по мере увеличения масштабов применения антибиотика таковых оказалось 64–80 %. Кроме того, сообщалось о развитии бактерий, устойчивых к тетрациклину и эритромицину. (В 1995 году к пенициллину было резистентно 95 % стафилококков). К 1960 году резистентный стафилококк стал основным возбудителем внутрибольничных инфекций во всем мире. Как следствие, врачи начали использовать метициллин – бета-лактамный антибиотик, который оказался эффективен против штаммов, устойчивых к пенициллину. За год на свет появился метициллин-резистентный золотистый стафилококк, или сокращенно MRSA. Первая серьезная вспышка вызванной им инфекции была зафиксирована в США в 1968 году, т. е. восемь лет спустя. В конечном итоге, штаммы MRSA приобрели устойчивость ко всем антибиотикам. Положение дел изменилось с появлением гликопептидных антибиотиков (ванкомицин и тейкопланин), но, как оказалось, ненадолго. В 1999 году – спустя 54 года после запуска «чудо-лекарств» в промышленное производство – три человека заразились штаммами стафилококка, резистентными ко всем применяемым в клинике антибиотикам.

Долгое время резистентные бактерии «орудовали» внутри больничных стен (так как здесь для них имеется самая благоприятная почва), но уже в 1970-х годах новые штаммы стали появляться и за пределами лечебниц. Сейчас они распространены повсеместно. В 2002 году я впервые столкнулся со случаем заражения резистентной стафилококковой инфекцией вне больницы. Сейчас звонки и электронные письма от таких пациентов я получаю каждый месяц.

Скорость развития резистентности поражает. Биологи-эволюционисты всегда считали, что бактерии (как и все другие живые организмы) эволюционируют путем спонтанных мутаций, частота которых в каждом поколении очень невелика (от одной мутации на каждые 10 миллионов до одной мутации на каждые 10 миллиардов клеток). То, что бактерии смогут приобрести устойчивость к антибиотикам уже спустя тридцать пять лет, казалось немыслимым. И уже тем более никто и представить не мог, что через шестьдесят лет после внедрения антибиотиков эти «чудо-лекарства» потерпят полный крах. Но, как показало время, бактерии – очень изощренные противники.

Усиление бактериальной резистентности

Знаете, что упустили из виду многие люди, в том числе мои предшественники? Тот факт, что все живые существа на Земле высокоинтеллектуальные и очень хорошо умеют адаптироваться. Бактерии – самая древняя форма жизни на планете, и они, как никто другой, умеют отражать возникающую угрозу. В частности, опасность для них представляют антибактериальные соединения, которые тоже стары как мир.

Ученые проигнорировали обстоятельство, которое сейчас кажется более чем очевидным (только по причине гордости можно было этого не заметить). Это обстоятельство заключается в том, что мир полон антибактериальных веществ, основная масса которых синтезируется другими бактериями, а также грибками и растениями. Чтобы выжить, бактерии уже давно научились с ними справляться. Как верно заметил Стивен Прожан из фармацевтической компании Wyeth Research, бактерии – «самые древние живые организмы, а это значит, что у них за спиной три миллиарда лет эволюции, протекавшей в жестких условиях. Уж к чему-чему, а к химической атаке они точно готовы» (10).

Проблему усугубляет еще и то, что большая часть рукотворных антибиотиков выделена из грибков. Грибков, с которыми бактерии контактируют уже очень и очень давно. С учетом всего вышесказанного становится понятно, почему история с антибиотиками стала развиваться по плачевному сценарию.

«Развитие антибиотикорезистентности у бактерий происходит по аналогии с развитием резистентности к пестицидам у сельскохозяйственных вредителей. В 1938 году насчитывалось всего семь видов летающих насекомых и клещей, приобретших устойчивость к пестицидам. К 1984 году их количество возросло до 447, а в список пестицидов, которые отныне на них не действовали, попали самые распространенные химикаты. Масштабное использование пестицидов и их большое разнообразие привело к тому, что у насекомых выработались механизмы противодействия смертельным ядам. А еще пестициды уничтожают естественных врагов вредителей, точно так же как антибиотики убивают естественных врагов вредоносных бактерий в нашем организме».

Возможно, если бы мы стали использовать антибиотики не так расточительно, то проблем было бы меньше. Но, увы, этого не произошло. Никогда за всю историю человечества в окружающую среду не сбрасывалось такое количество антибиотиков. Это оказало и продолжает оказывать огромное влияние на бактериальное сообщество Земли. Бактериям ничего не остается делать, как бороться. Так же как и мы, они хотят жить и умеют вертеться. На самом деле, в плане умения адаптироваться нам до них очень и очень далеко.

Развитие резистентности

Когда бактерия встречается с антибиотиком, она начинает генерировать возможную ответную реакцию. Обычно этот процесс требует смены нескольких бактериальных поколений. Бактерии живут не так долго, как мы, поэтому у многих видов смена поколений происходит каждые двадцать минут. Это в 500 тысяч раз быстрее, чем у людей. За это время бактерии выработали множество механизмов реагирования на созданные нами антибиотики.

Уменьшение проницаемости

Бактерии научились ограничивать количество антибиотика, которое в них проникает. Как правило, противомикробным веществам необходимо внедриться в бактериальные клетки, чтобы их уничтожить. Для этого им нужно пройти сквозь защитную оболочку, которая окружает бактерию. Некоторые антибиотики пользуются для транспортировки веществами, которые ежедневно поступают в бактериальные клетки для поддержания их жизнедеятельности. Иными словами, они определенным образом прикрепляются к питательным веществам или сами выступают в роли таких веществ, и ничего не подозревающие бактерии их поглощают.

Чтобы избежать нежелательного проникновения, бактерии сократили проницаемость своих клеточных мембран. Как? В большинстве случаев они изменили структуру «дверного проема», через который внешние субстанции проникают в клетку. В результате антибиотикам стало гораздо сложнее, а порой невозможно проскользнуть внутрь. Прежде всего, эта стратегия позволила бактериям удерживать концентрацию антибиотика внутри своих клеток на безопасном для себя уровне.

Модификация мишени

Бактерии научились менять свою внутреннюю структуру, чтобы не дать антибиотику нанести удар по намеченной цели. Вот что пишет об этом Дэвид Хупер, врач-инфекционист Массачусетской больницы общего профиля: «Резистентность с использованием общих механизмов модификации мишени может осуществляться самыми разными способами, что, как мы видим на практике, и делают клинически значимые бактерии. Такая модификация обычно приводит к изменению структуры мишени антибиотика, в результате чего антибиотик связывается с ней очень слабо или не связывается вообще» (11).

Если говорить проще и понятнее, бактерии меняют структуру таким образом, что те их части, которые должны были подвергнуться нападению антибиотиков, этому нападению не подвергаются. Антибиотик внедряется в бактериальную клетку и ничего не может с ней сделать.

Модификация антибиотика

Бактерии научились разрушать и уничтожать антибиотик, даже если он уже проник внутрь. Чаще всего деактивация антибиотика осуществляется за счет действия специальных «обезоруживающих» соединений – обычно это ферменты, такие как бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС). Вот что пишет Гарри Табер из Департамента здравоохранения штата Нью-Йорк: «Нас нисколько не удивляет наличие деактивирующих антибиотики ферментов в защитной оболочке бактериальных клеток. Бета-лактамазы и аминогликозид-модифицирующие ферменты – яркий тому пример» (12).

Новичком в этой группе является NDM-1 (металло-бета-лактамаза из Нью-Дели). Это самый опасный из всех известных на сегодняшний день ферментов. Он потенциально активен против карбапенемов, класса бета-лактамных антибиотиков, которые ранее были устойчивы к действию БЛРС. Ген NDM-1 находится в плазмидах и легко передается другим бактериям. «Больше всего нас пугает то, что он очень быстро распространяется, – признается Тимоти Уолш, профессор факультета микробиологии и антибиотикорезистентности Кардиффского университета (Cardiff University) Великобритании (13).

Эффлюксные насосы

Бактерии научились удалять антибиотики из собственных клеток сразу же после их проникновения. Для этих целей они используют механизм, который называется эффлюксный насос. Бактерии обзавелись чем-то вроде дренажного насоса, который выкачивает то, что они хотят из себя выкачать. Эффлюксные насосы бывают самые разные – каждый приспособлен под конкретные вещества. Есть насосы, которые выводят какой-то один конкретный вид токсичных веществ, а есть многофункциональные насосы, которые предназначены для большого спектра токсинов. Как правило, опасные для бактерий соединения не имеют между собой ничего общего, поэтому ученые до сих пор не понимают, как один насос способен справляться сразу со множеством веществ.

Как только антибиотик идентифицирован, сразу же активизируется насос, который изгоняет его вон из бактерии. По словам ученых, «эти насосы способны распознавать и удалять положительно, отрицательно и нейтрально заряженные молекулы, гидрофобные вещества (такие как органические растворители и липиды) и гидрофильные соединения (такие как аминогликозидные антибиотики)» (14).

За долгий период эволюции бактерии создали целый ряд насосов, чтобы защитись себя от великого множества антимикробных веществ, существующих на планете. Всего выделяют пять основных типов эффлюксных насосов.

• Суперсемейство MFS (Major Facilitator Superfamily)