Изучая генетические причины сложных болезней, Роналд Фишер заложил основы количественной генетики – активно развивающегося сегодня направления. Количественная генетика занимается статистическим анализом качественных признаков фенотипа – таких, например, как рост. Благодаря такому анализу возникла гипотеза, что изменчивость фенотипа зависит от множества генов. Одним из важнейших достижений Роналда Фишера стала демонстрация того, что изменчивость количественных признаков фенотипа подчиняется законам Менделя. Эту фундаментальную концепцию Фишер развивает в своей книге «Генетическая теория естественного отбора» («The Genetical Theory of Natural Selection»), заявляя, что эволюция происходит путем естественного отбора генетических мутаций. Он предполагает, что мутации, оказывающие сильное воздействие на фенотип, имеют больше шансов снизить селективную ценность («fitness») индивидов, тогда как «слабые» мутации имеют 50 % шансов ее повысить, и, таким образом, естественный отбор сохраняет преимущественно их. А значит, эволюция и изменение фенотипов^[14] должны происходить постепенно, под воздействием многочисленных мутаций слабого влияния – как и предсказывал Дарвин… «Природа не делает скачков!».

Сьюэл Райт, со своей стороны, более всего известен благодаря двум понятиям: дрейф генов и адаптивный ландшафт. Под дрейфом генов понимается случайное изменение частоты встречаемости мутаций в каждом следующем поколении в пределах популяции. Это один из тех исключительных и непредсказуемых факторов, благодаря которым формируется генетическое разнообразие. Понятие «адаптивный ландшафт» в эволюционной биологии используется для отображения связи между мутациями и репродуктивным успехом популяции или вида, когда «fitness» (селективная ценность) представляется в виде своего рода топографической карты. Организмы могут перемещаться по этому «ландшафту» и оказываться на адаптивных «пиках» благодаря приобретению мутаций, позволяющих им лучше приспосабливаться к окружающей среде. Рассмотрим в качестве примера устойчивость к малярии. Дрейф генов может привести уже адаптированный вид как на вершину «пика» – (в этом случае вид окажется относительно устойчивым к малярии), так и в нижнюю точку «долины» – это будет означать, что вид плохо адаптирован и уязвим для малярии. Адаптивный ландшафт не статичен: популяция, спустившаяся с «пика» селективной ценности и находящаяся в «долине» с низким уровнем адаптивности, может заново оказаться на вершине «пика», еще более высокого, чем предыдущий. Если популяция под воздействием естественного отбора приобретет новые, благоприятные мутации, то может стать еще более устойчивой к малярии, чем была раньше.

И, наконец, третьим отцом-основателем популяционной генетики является Джон Бердон Сандерсон Холдейн. Он разработал математический подход, позволяющий понять, каким образом естественный отбор определяет частоту мутаций и как связаны между собой отбор, мутации и миграции. Холдейн также выдвинул гипотезу о связи между естественным отбором и устойчивостью к малярии, несмотря на то что подлинное авторство этого наблюдения, сделанного в 1949 году, принадлежит итальянскому генетику Джузеппе Монталенти. Именно Монталенти заметил, что нарушения в функционировании эритроцитов (талассемия^[15] или дрепаноцитоз^[16]) наблюдались главным образом в регионах, где малярия была распространенным заболеванием. И только в 1954 году Энтони Эллисон подтвердит гипотезу, что патологии эритроцитов могут защищать организм от малярии: этим объясняется увеличивающаяся частотность таких нарушений в регионах, где распространена малярия. Сегодня это показательный пример естественного отбора.

Открытие наследственного материала: ДНК

Подлинное развитие популяционная генетика получила гораздо позже, между 1930 и 1960 годами, благодаря взаимодействию естествоиспытателей, палеонтологов, математиков и генетиков, разработавших «синтетическую теорию эволюции». Эта теория, называемая неодарвинистской, стала апогеем идей Дарвина. Во главе нового научного движения стояли трое ученых – Эрнст Майр (1904–2005), Феодосий Добржанский (1900–1975) и Джулиан Хаксли (1887–1975). Вслед за Дарвином в своих работах они говорят, что эволюция – постепенный процесс, и это подтверждается как исследованиями в области генетики, так и наблюдениями естествоиспытателей. Изменчивость индивидов в пределах одной популяции порождается мутациями, рекомбинацией и переносом (потоком) генов^[17]. Эволюция происходит в результате совместной работы двух механизмов: появления в пределах одной популяции новых мутаций и воздействия естественного отбора или дрейфа генов, изменяющих частотность мутаций в популяции. Синтетическая теория эволюции отстаивает идею, что естественный отбор – это главная движущая сила эволюции: она действует в условиях изменяющейся среды обитания и приводит к изменениям частотности мутаций, влияющих на фенотипы.

Тем не менее, несмотря на накопление теоретических знаний, укрепляющих научную базу популяционной генетики, эмпирических данных не хватало, и физический носитель наследственности еще не был известен. Открытие в 1953 году двуспиральной структуры ДНК стало поворотным моментом в развитии популяционной генетики. Фрэнсис Крик (1916–2004), Розалинд Франклин (1920–1958) и Джеймс Уотсон (род. 1928) показали, что ДНК состоит из двух цепочек соединенных между собой нуклеотидов четырех разновидностей, в состав которых входит сахар, связанный с фосфатной группой, и азотистое основание, обозначаемое буквами A, T, G или C. Эти нуклеотиды расположены в виде двойной спирали^[18], «хребтом» (основой) которой служат сахара и фосфаты. Входящие в состав нуклеотидов азотистые основания соединяются водородными связями с комплементарным^[19] основанием на другой цепочке.

Именно благодаря этим важным для молекулярной биологии – и для генетики – открытиям японец Мотоо Кимура смог объединить теоретический подход с эмпирическими данными, предложив в 1968 году теорию нейтральной эволюции. Эта теория предполагает, что большинство эволюционных изменений происходит из-за дрейфа генов, в отличие от синтетической теории эволюции, которая оказывала предпочтение воздействию естественного отбора. Так или иначе, нейтральная теория описывает эволюцию на молекулярном уровне, и сам Кимура признавал, что эволюция фенотипов не может происходить без воздействия естественного отбора.

Однако принцип популяционной генетики «природа не делает скачков» продолжал дарить нам все новые и новые открытия, часто идущие рука об руку с появлением новых технологий и методик. За последние пятьдесят лет произошел целый ряд значительных событий, и некоторые из них будут более подробно рассматриваться в следующих главах. Укажем самые важные:

• 1977 год: публикация первых методов секвенирования^[20] ДНК, позволяющих расшифровать содержащуюся в ней информацию.

• 1984 год: за счет анализа ДНК показано, что человек и шимпанзе имели общего предка.

• 1987 год: первое генетическое доказательство, подтверждающее африканское происхождение нашего вида.

• 1997 год: первая последовательность ДНК из древней кости, принадлежащей неандертальскому человеку.

• 2001 год: первая публикация последовательности генома человека.

• 2010 год: открытие нового вида человека – денисовца, сделанное исключительно благодаря секвенированию его ДНК (использовали небольшой фрагмент фаланги пальца).

• 2010 год: первая публикация проекта «1000 геномов», открывающего путь к изучению генетического разнообразия человека на беспрецедентном новом уровне.

• 2018 год: завершение «UK Biobank» – грандиозного проекта по изучению человеческого биологического материала. Он стартовал в 2006 году в Великобритании, его задачей было проанализировать 500 000 геномов и выяснить степень влияния генетических факторов и воздействия окружающей среды на изменчивость фенотипов людей, а также на человеческие болезни.

Восстановление источников генетического разнообразия

Каким образом теоретические и математические модели популяционной генетики могут помочь с ответом на вопрос «Кто мы?»? Популяционная генетика возникла, потому что мы начали понимать, как в ходе эволюции проявлялось на макроскопическом уровне популяций влияние микроскопических изменений на уровне генов и молекулярных структур, лежащих в их основе. И именно теория эволюции сделала возможным этот необычайный синтез, давший единое объяснение всем уровням организации жизни.

Синтетическая теория эволюции позволяет нам лучше понять процессы, вызывающие изменение частоты мутаций во времени и пространстве в пределах данной популяции. Понимая их механизм, мы можем создавать реалистичные математические модели. Следовательно, теоретическое рассмотрение взаимодействия естественного отбора и дрейфа генов поможет нам с позиций современной генетики определить, каким образом эти процессы сформировали генетическое разнообразие той или иной популяции. Как только в нашем распоряжении оказываются соответствующие модели, остается лишь найти для них надлежащие данные. Другими словами, если мы научились хорошо моделировать прошлое на основании теоретических данных, мы получаем возможность «узнать» прошлое популяции на основании имеющихся сегодня реальных генетических данных. Это основной принцип исследования в популяционной генетике.

Но что это за эволюционные процессы, влияющие на генетическое разнообразие популяции? Десятилетия теоретических поисков в области популяционной генетики в XX веке показали, что эволюционные механизмы можно разделить на три большие категории: геномные факторы – мутация или рекомбинация^[21], демографические факторы – дрейф генов или миграции, и факторы естественного отбора в различных его формах.

Геномные факторы

Мутация – это единственный процесс, который «создает» разнообразие, производя молекулярные изменения в ДНК и тем самым генерируя новые аллели^[22]. Можно сказать, что мутация – это «материал для эволюции», на который могут воздействовать эволюционные механизмы. Когда клетка делится, она должна воспроизвести ДНК так, чтобы две дочерние клетки унаследовали ту же генетическую информацию, какую содержит материнская клетка. Двойная спираль ДНК обеспечивает простой механизм репликации: две ее цепочки раскручиваются, и каждая из них служит матрицей для синтеза новой цепочки с комплементарной последовательностью нуклеотидов. Этот процесс позволяет воспроизвести две идентичные спирали двухцепочечной ДНК. Однако в ходе репликации ДНК возможны «ошибки», когда исходное основание заменяется на другое, неподходящее. Несмотря на то что бо́льшая часть этих ошибок затем корректируется механизмами контроля и репарации^[23], случается, что ошибки ускользают от контроля и становятся мутациями.

Различают два больших класса мутаций в зависимости от типа затронутых ими клеток. С одной стороны, существуют соматические мутации: они не затрагивают половые клетки, отвечающие за размножение, и, следовательно, не передаются потомству. Эти мутации могут появляться на протяжении всей жизни индивида в ДНК самых разных клеток. В некоторых случаях эти клетки в результате мутаций могут превратиться в опухоль. С другой стороны, когда мутации воздействуют на ДНК гамет, или половых клеток (сперматозоидов и яйцеклеток), то говорят о герминальных мутациях. В этом случае эмбрион станет носителем мутации, хотя ни один из родителей не имел ее в своем генотипе. Причиной около 80 % мутаций у потомков служит хромосомный материал, переданный отцом (сперматозоид), и количество мутированных сперматозоидов напрямую связано с возрастом отца. Тем не менее нередки и аномалии, переданные матерью, и они также имеют тенденцию увеличиваться с возрастом, хотя и в меньшей степени. На сегодняшний день мы знаем, что почти каждый из нас имеет при рождении 70 новых мутаций по сравнению со своими родителями; 55 из них приобретены от отца и 15 от матери.