Фактор образа жизни, наиболее тесно связанный с замедлением старения – даже в большей степени, чем физические упражнения, – это показатель потребления фруктов и овощей, уровня в крови каротиноидных фитонутриентов, таких как бета-каротин^[630], ^[631]. Таким образом, «эпигенетическая диета» должна быть направлена на потребление большего количества фруктов и овощей^[632]. С другой стороны, пищей, которая наиболее устойчиво связана с ускорением старения, является мясо^[633], ^[634]. Возможно, отчасти это объясняется тем, что уровень содержания в крови остатков пестицидов, например ДДТ, связан как с ускоренным старением^[635], так и с потреблением мяса^[636]. Длительное воздействие загрязнения воздуха также может вызывать ускоренное старение^[637], но данные по этому вопросу неоднозначны^[638].

Отматывая время назад

Тот факт, что наш эпигенетический возраст лучше предсказывает продолжительность жизни и некоторые болезни старости, чем хронологический, является убедительным доказательством того, что метилирование ДНК неразрывно связано с какой-то фундаментальной причиной возрастного снижения функций организма^[639]. Может быть, именно оно в действительности является движущей силой старения человека^[640], или это просто пассивный маркер возраста^[641]? Являются ли наши эпигенетические часы причиной старения или только его следствием? Если это активная движущая сила, то она может двигаться в обратном направлении.

Помните, как при клонировании перепрограммировали взрослую клетку, вернув ее в эмбриональное состояние? При этом не только стирались метки метилирования, освобождая весь геном, но и исчезали все следы старения. Мы, конечно, не хотим переводить часы настолько далеко назад, чтобы раствориться в аморфном сгустке, но, может быть, нам удастся немного отмотать время назад и омолодить наши клетки?

В своем открытии, удостоенном Нобелевской премии, исследователь стволовых клеток Шинья Яманака^[642] определил то, что мы теперь называем факторами Яманаки – небольшую группу ДНК-связывающих белков, отвечающих за перепрограммирование клеток и служащих, по сути, для возвращения клетки к заводским настройкам^[643]. С помощью этих инструментов международная группа исследователей решила повернуть время вспять, восстановив регенеративные свойства нервной ткани. Например, у маленьких детей может заново вырасти целый ампутированный кончик пальца – кость, ткани и все остальное, но с возрастом мы постепенно теряем эту способность^[644]. Аналогичным образом теряют свои регенеративные свойства клетки зрительных нервов, соединяющих глаза с мозгом. Однако с помощью небольших манипуляций с фактором Яманаки исследователи смогли успешно вернуть метки метилирования в более молодое состояние, восстановив зрение у старых мышей и омолодив нейроны человека в чашке Петри. Клетки, по-видимому, сохранили верную копию эпигенетической карты, созданной в раннем возрасте, что может послужить руководством для обращения старения вспять^[645].

Калибровка метилирования

Физические упражнения, фрукты и овощи, снижение потребления табака и мяса могут способствовать замедлению старения, о чем свидетельствует торможение хода эпигенетических часов, но как быть с прямым изменением метилирования ДНК? На паттерны метилирования влияет множество факторов, но их модификации трудно интерпретировать. Например, в одном из исследований диета с высоким содержанием жиров вызвала масштабные изменения метилирования ДНК у мужчин всего за 5 дней, затронув более 6000 генов. Они частично восстановились только через 6–8 недель после возвращения участников к обычному рациону питания^[646]. Причем переедание насыщенных жиров вызывает иные изменения метилирования, чем переедание полиненасыщенных жиров, но с каким результатом^[647]? Мы не знаем. Имеют ли эпигенетические изменения какие-то физиологические последствия или они случайны?

Мы только начинаем выяснять это. Например, теперь мы знаем, что среди устойчивых различий в метилировании у веганов по сравнению со всеядными – гипометилирование (меньшее метилирование) гена-супрессора опухоли и гена, кодирующего фермент репарации ДНК^[648]. Поскольку метилирование «глушит» гены, их разблокировка может объяснить более низкий общий уровень заболеваемости раком среди тех, кто придерживается растительной диеты^[649], ^[650]. Аналогичным образом у вегетарианцев реже метилируется фермент супероксиддисмутаза. Это антиоксидантный фермент, способный подавлять миллион свободных радикалов в секунду^[651].Гипометилирование связано с трехкратным увеличением экспрессии этого детоксицирующего фермента, что объясняет «более высокую защиту от хронических заболеваний у вегетарианцев»^[652].

Есть данные и о том, что масштабные сдвиги метилирования могут иметь последствия для здоровья и долголетия. Если усилить действие фермента, который осуществляет метилирование у плодовых мушек, можно продлить среднюю продолжительность их жизни более чем на 50 %. Если подавить этот фермент, то продолжительность жизни сократится. Однако пока не доказано, что эта стратегия работает у млекопитающих^[653].

Метилирование ДНК человека гораздо сложнее. Однако результаты исследования плодовой мушки позволяют предположить, что увеличение глобального потенциала метилирования может положительно влиять на продолжительность жизни.

С чистого листа

Наиболее изученным фактором питания, оказывающим эпигенетическое воздействие, является фолиевая кислота^[654]. Это дополнительная форма фолата – витамина группы В, содержащегося в бобовых и в зелени, который превращается в донор метила. (Слово «фолат» происходит от латинского корня folium, что в переводе с латинского означает «лист»)^[655]. Метильная группа, которая попадает в ДНК, может образовываться, например, из фолата в салате или из фолиевой кислоты в добавках или обогащенной муке. Рекомендуемая суточная норма для большинства взрослых составляет 400 микрограммов (мкг)^[656], однако среднесуточное потребление фолатов пожилыми мужчинами и женщинами составляет менее 300 мкг, а треть не добирает и 200 мкг^[657]. Каковы эпигенетические последствия?

Для изучения эпигенетических эффектов женщин в постменопаузе сажали на диету с относительно низким содержанием фолатов. Несмотря на то что уровень фолатов не упал настолько, чтобы проявились клинические признаки дефицита (например, анемия), в течение 2 месяцев у испытуемых наблюдалось гипометилирование ДНК по всему геному. Однако при возобновлении потребления фолатов в здоровом объеме это явление исчезало в течение 3 недель^[658]. В последующем исследовании, в котором участвовали еще более пожилые люди, наблюдалось такое же недостаточное метилирование, но для его восстановления потребовалось больше времени, что подчеркивает важность поддержания достаточного уровня фолатов в организме^[659].

Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, проведенных с использованием самых современных методов лабораторного анализа, выявил увеличение глобального уровня метилирования в результате увеличения потребления фолиевой кислоты, что позволяет предположить, что большинство из нас, возможно, не получает ее достаточного количества в своем рационе^[660]. Эталона «нормального» уровня метилирования не существует, поэтому такие термины, как «гипометилирование», используются как относительная величина^[661], что затрудняет функциональную интерпретацию этих изменений^[662]. Но факт остается фактом: наши древние предки ели гораздо больше листьев. Вероятно, они получали в 2 раза больше фолатов, чем мы сегодня^[663], поэтому то, что наш организм использует дополнительную метильную группу при повышении уровня фолиевой кислоты, говорит о неоптимальности нашего фолатного статуса. Впрочем, это легко исправить. Например, просто выполните мои рекомендации по ежедневному употреблению бобовых и темно-зеленых листовых овощей.

Что надо знать о MTHFR?

Так называемые мутации MTHFR^[664] являются козырной картой, которую часто разыгрывают врачи альтернативной медицины^[665] для назначения специальных добавок (которые они, по случайному совпадению, еще и продают) при различных распространенных заболеваниях^[666]. MTHFR – это фермент, который вырабатывается нашим организмом для активации фолата. Распространенный вариант гена MTHFR, при котором в 677-й позиции ДНК находится кодовая буква T, а не более распространенная C, приводит к снижению функциональности фермента. Это может иметь эпигенетические последствия, так как у тех, кто получил вариант Т от обоих родителей (около 10 % населения Земли)^[667], снижено метилирование ДНК, но только при низком потреблении фолатов^[668]. Если же вы получаете достаточное их количество, то уровень метилирования будет одинаковым независимо от наличия у вас Т-вариантов. Аналогично у тех, кто имеет два гена с вариантом Т, может быть повышен риск развития рака, но опять же только у тех, кто не получает достаточного количества фолатов^[669]. Вам не нужен и особый вид фолатов. Фолаты в продуктах питания и фолиевая кислота в добавках и обогащенных продуктах вполне пригодны для использования – вне зависимости от того, какой у вас тип гена^[670].

Поскольку каждый человек должен стремиться получать достаточное количество фолатов, нет никакой пользы от рутинного генетического тестирования, чтобы узнать, нет ли у него мутаций, и ведущие медицинские организации в этой области не рекомендуют проводить тестирование на MTHFR^[671]. Единственное, что бы следовало сделать, если бы вы узнали, что у вас двойная доза менее функционального фермента, – это проявлять осторожность при употреблении алкоголя. Ацетальдегид, продукт распада алкоголя, может разрушать фолаты в нашем организме^[672], поэтому людям с двойным Т следует ограничить потребление алкоголя до одной порции в день^[673]. Но поскольку все, вероятно, должны стараться минимизировать потребление алкоголя^[674], я согласен с тем, что знание персонального профиля метилирования MTHFR не имеет особого смысла.

Фолиевая кислота – это не то же самое, что фолат

Обзор более 100 метаанализов популяционных исследований показывает, что люди, получающие больше фолатов с пищей, живут дольше и лучше защищены от сердечно-сосудистых заболеваний, некоторых видов рака и других хронических болезней^[675]. Однако в ряде рандомизированных контролируемых исследований добавок, содержащих фолиевую кислоту, было обнаружено повышение риска развития рака^[676]. Как я рассказываю в видео see.nf/folic, загадка, похоже, была решена, когда ученые вдруг догадались, что мы не крысы.