Определение жизни можно сравнить с меню. Это не одна какая-то вещь, а набор вещей, набор поведений, серия процессов, а не единственное свойство. Живой организм должен иметь возможность воспроизводиться, расти, осуществлять метаболизм, адаптироваться к внешним стимулам и сохранять свое внутреннее содержимое. Кроме того, сложные многоклеточные организмы обладают так называемыми эмерджентными^[6] свойствами – такими свойствами, которые возникают в системах клеток, например, механизмы защиты от повреждений и заражений, органы со специфическими функциями, физиологические способы коммуникации между органами и даже разум и познание^[7]. И далеко не случайно, что все подобные свойства в конечном итоге основаны на клетке или на системах клеток^[8]. И в этом смысле жизнь можно определить как наличие клеток, а клетку определить как наличие жизни.

Такое рекурсивное определение – не бессмыслица. Если бы Цоколов встретил первое астробиологическое существо, скажем эктоплазматическое создание из созвездия Альфа Центавра, и поинтересовался, является ли он/она/оно “живым” или нет, он должен был бы выяснить, соответствует ли это существо списку критериев жизни. Или просто спросить у существа, есть ли у него клетки. Трудно вообразить жизнь без клеток, как невозможно вообразить клетки без жизни.

Вероятно, это подчеркивает важность истории клетки: чтобы понять функции человеческого тела, нужно понимать функции клетки. Это нужно, чтобы понимать возможности медицины. Но еще важнее, что через историю клеток мы можем рассказать историю жизни и нас самих.

Что же такое клетка? В узком понимании клетка – это самостоятельная живая единица, играющая роль машины по расшифровке генов. Гены обеспечивают инструкции (код, если хотите) для построения белков – молекул, которые выполняют в клетке фактически всю работу. Белки осуществляют биологические реакции, координируют передачу внутриклеточных сигналов, формируют структурные элементы, включают и выключают гены, чтобы контролировать идентичность, метаболизм, рост и смерть клетки. В биологии они главные действующие лица – молекулярные машины, которые делают жизнь возможной^[9].

Гены с инструкциями для построения белков физически организованы в виде двунитевой спиральной молекулы, называемой дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), которая в человеческих клетках упакована в хромосомы, напоминающие клубки пряжи. Насколько нам известно, ДНК есть во всех живых клетках (но может оттуда исторгаться). Ученые занимаются поиском клеток, использующих в качестве источника информации не ДНК, а другие молекулы, например РНК, но до сих пор не нашли клеток с инструкциями в форме РНК.

Под расшифровкой генов я подразумеваю процесс, в рамках которого внутриклеточные молекулы считывают конкретные фрагменты генетического кода, как музыканты в оркестре читают свою часть партитуры (песнь конкретной клетки), тем самым превращая генетические инструкции в реальный белок. Говоря проще, ген содержит код, а клетка его расшифровывает. Таким образом, клетки превращают информацию в форму – превращают генетический код в белки. Ген без клетки лишен жизни – это инструкция к действию в инертной молекуле, музыкальная партитура без музыкантов, библиотека без единого читателя. Клетки дают генам материальное, физическое обличье. Клетки оживляют гены.

Однако клетка – не просто аппарат для расшифровки генов. Расшифровывая код путем синтеза специфического набора закодированных в генах белков, клетка превращается в интегратор. Клетка использует этот набор белков (и продукты их биохимических реакций) в зависимости от других клеток, чтобы скоординировать их функцию, их поведение (движение, метаболизм, передачу сигналов, доставку питательных компонентов к другим клеткам, обнаружение посторонних объектов), соответствующее критериям жизни. Метаболизм организма определяется метаболизмом клеток. Репродукция организма основана на репродукции клеток. Репарация, выживание и гибель организма основаны на репарации, выживании и гибели клеток. Поведение органа или организма определяется поведением клетки. Жизнь организма определяется жизнью клетки.

Наконец, клетка имеет механизм деления. Внутриклеточные молекулы (опять-таки белки) инициируют процесс удвоения генома. Меняется внутренняя организация клетки. Делятся хромосомы, в которых хранится генетический материал клетки. От деления клетки зависят рост, репарация, регенерация и в конечном итоге репродукция наряду с другими важнейшими процессами жизнеобеспечения.

Я постоянно и давно занимаюсь клетками. И каждый раз, когда я смотрю на них в микроскоп – сияющих, блестящих, живых, – я как бы заново переживаю волнение, которое ощутил, когда увидел их впервые. Днем в пятницу осенью 1993 года, примерно через неделю после прибытия в лабораторию Алана Таунсенда в Оксфордском университете для работы над своей диссертацией по иммунологии, я измельчил мышиную селезенку и поместил этот кровавый суп в чашку Петри с факторами для стимуляции роста Т-клеток. Вернувшись в лабораторию в понедельник утром после выходных, я уселся за микроскоп. Комната была освещена так слабо, что мне не нужно было даже задергивать шторы: в Оксфорде всегда сумрачно (безоблачная Италия словно создана для телескопов, а сумрачная туманная Англия – по-видимому, для микроскопов). Я поместил чашку под объектив микроскопа. Под слоем питательной среды плавали полупрозрачные Т-клетки, которые, я бы сказал, лучились внутренним светом и полнотой – признак здоровых активных клеток. (Когда клетки умирают, это сияние меркнет, клетки съеживаются и становятся зернистыми, “пикнотическими” на языке клеточной биологии.)

“Как глаза, которые смотрят на меня в ответ”, – прошептал я сам себе. И вдруг, к моему удивлению, Т-клетка сдвинулась – намеренно, целенаправленно, в поисках инфицированной клетки, которую она могла бы найти и уничтожить. Она была живая.

Годами позже такое же волнующее и завораживающее ощущение я испытывал, наблюдая за распространением клеточной революции в медицине. Когда я в первый раз увидел Эмили Уайтхед в Пенсильванском университете в освещенном флуоресцентными лампами коридоре рядом с аудиторией, у меня возникло ощущение, что мне позволили войти в некую дверь, отделявшую прошлое от будущего. Прежде чем стать врачом-онкологом, я изучал иммунологию, потом стволовые клетки и, наконец, биологию опухолей^[10]. Случай Эмили объединял все эти прошлые жизни, причем не только мои, а, что важнее, жизни и труды тысяч исследователей, глядевших в тысячи микроскопов на протяжении тысяч дней и тысяч ночей. Эмили воплощала наше желание добраться до светящегося сердца клетки и понять ее бесконечно захватывающие тайны. А еще воплощала наше жгучее желание увидеть зарождение новой медицины, клеточной терапии, становящейся возможной благодаря пониманию физиологии клеток.

Встречи с моим другом Сэмом в его больничной палате и наблюдения, неделя за неделей, за его ремиссиями и рецидивами дали мне опыт противоположного рода – не возбуждения, а понимания того, как много нам еще предстоит усвоить и узнать. Меня как онколога интересовали мятежные клетки – которые оказались там, где их не должно было быть, клетки с неконтролируемым делением. Эти клетки нарушают и ниспровергают законы поведения, которые я описываю в этой книге. Я пытаюсь понять, почему и как это происходит. Меня можно назвать клеточным биологом, попавшим в перевернутый мир. И история клетки глубоко вплетена в полотно моей научной и личной жизни.

Пока я активно занимался написанием книги, начиная с первых месяцев 2020 года и закачивая 2022-м, в мире продолжала бушевать пандемия COVID-19. В моем госпитале, в радушно принявшем меня городе Нью-Йорке и на моей родине росло число больных и умерших. К февралю 2020 года койки в отделении интенсивной терапии в Медицинском центре Колумбийского университета, где я работаю, были забиты людьми, захлебывавшимися собственными выделениями, пока аппараты искусственного дыхания прокачивали воздух через их легкие. Начало весны 2020 года было черным периодом: Нью-Йорк превратился в неузнаваемый, продуваемый ветрами мегаполис с опустевшими переулками и улицами, где одни люди шарахались от других. В Индии пик смертности пришелся на год позже, на апрель и май 2021 года. Тела сжигали на парковках, в проходах между домами, в трущобах и на детских площадках. В крематориях печи так часто работали на полную мощность, что прогорали и плавились металлические решетки, на которые клали тела.

Сначала я проводил время в клинической комнате госпиталя, а затем, когда онкологическую клинику урезали до минимума, оставался дома с семьей. Глядя в окно на линию горизонта, я вновь думал о клетках. Об иммунитете и его мятеже. Вирусолог из Йельского университета Акико Ивасаки рассказывала мне, что главной патологией, которую вызывает SARS-C0V-2 (тяжелый острый респираторный синдром коронавируса-2), было “ложное срабатывание иммунной системы” – нарушение регуляции работы иммунных клеток7. Я никогда прежде не слышал этого термина, но масштаб проблемы меня поразил: по сути, пандемия тоже была клеточной болезнью. Да, конечно, был вирус, но вирус без клеток инертен и лишен жизни. Наши клетки разбудили эту “чуму” и дали ей жизнь. Чтобы понять ключевые элементы пандемии, нужно понять не только особенности этого вируса, но также биологию иммунных клеток и причины их недовольства.

Тогда казалось, что все тропинки и нити моих размышлений и самого моего естества опять вели к клетке. Не знаю, я ли дал жизнь этой книге, или это она сама захотела, чтобы ее написали.

В книге “Царь всех болезней” я писал о нашем острейшем желании найти средства для борьбы с раком или для его предотвращения. Книга “Ген” посвящена поискам способов декодирования и расшифровки кода жизни. А в “Песни клетки” мы отправляемся в совсем другое путешествие: к познанию жизни через ее простейший элемент – клетку. Эта книга не о поисках методов лечения и не о расшифровке кода. Здесь нет одного явного злодея. Главные герои стремятся понять жизнь через понимание анатомии, физиологии и поведения клеток и их взаимодействия с соседними клетками. Понять музыку клетки. А их медицинские цели заключаются в поисках методов клеточной терапии – возможностей использовать строительные кирпичики человеческого тела для перестройки и обновления людей.

В этой связи я посчитал нужным выбрать не хронологический, а иной порядок изложения. Каждая часть книги затрагивает то или иное важнейшее свойство сложных живых организмов и исследует его историю. Каждая часть освещает одно фундаментальное свойство жизни (воспроизводство, автономность, метаболизм), связанное с определенной системой клеток. И каждая описывает зарождение какой-то новой клеточной технологии (например, пересадку костного мозга, искусственное оплодотворение, генную терапию, глубокую стимуляцию мозга, иммунотерапию), возникшей благодаря нашему новому пониманию клеток и поставившей под сомнение наши представления о строении и функционировании человека. Эта книга – тоже сумма частей: мировая и личная история, физиология и патология, прошлое и будущее (а также история моего становления в качестве клеточного биолога и врача) сливаются в ней в единое целое. Такая вот клеточная организация, если угодно.

Я начал работать над этой книгой зимой 2019 года и собирался посвятить ее Рудольфу Вирхову. Меня вдохновляет этот прогрессивный, скромный и мягкий человек, немецкий врач и ученый8, который противостоял патологическим социальным движениям своего времени, пропагандировал свободу мысли, защищал идею общественного здравоохранения, презирал расизм, издавал журнал, проделал самостоятельный и уникальный путь в медицине и предложил рассматривать заболевания органов и тканей как результат нарушения функций клетки – он назвал это “клеточной патологией.

Но в итоге я посвятил ее моему другу и пациенту, которого лечили от рака с помощью нового варианта иммунотерапии, и Эмили Уайтхед; такие пациенты позволяют по-новому понять функцию клеток и клеточную терапию. Они были одними из первых пациентов, для лечения которых мы пытались использовать клетки, превращая клеточную патологию в клеточную медицину – с переменным успехом. И поэтому данная книга посвящается им и их клеткам.

Часть первая
Открытие

Мы с вами оба начались с единственной клетки.