Переключатель (страница 4)
Столкнувшись с такими данными, я захотел копнуть еще глубже и детально разобраться в устройстве нашего организма и его шансах сохранить молодость на клеточном уровне. И вот однажды меня осенило: и собственные исследования, и тонны перелопаченной научной литературы прямо указывали на существование некоего биологического механизма, запускающего один процесс, останавливая при этом другой, и наоборот. Технически, этот переключатель – протеиновый комплекс под названием mTOR, где m – это mechanistic, т. е. в переводе с английского языка «механистический» (ранее под m подразумевали mammalian, т. е. «относящийся к млекопитающим»), а TOR – это аббревиатура target of rapamycin, т. е. «мишень рапамицина». Как упоминалось выше, mTOR присутствует практически в каждой клетке (кроме клеток крови) и либо активирует в ней механизм самоочищения (аутофагию), избавляющий организм от токсичных веществ и канцерогенов, а также сжигающий жировые запасы, либо заставляет организм синтезировать больше белков, максимально запасать энергию (глюкозу и жир) и образовывать новые клетки. (Бывают моменты, когда нам действительно нужно синтезировать больше белков, запасать как можно больше энергии и образовывать новые клетки, но не за счет постоянного отключения механизма клеточного восстановления и самоочищения, см. гл. 9.) Когда эти анаболические процессы не уравновешиваются катаболическими – а при современном образе жизни так и происходит, – они провоцируют развитие различных заболеваний.
За буквой R в аббревиатуре mTOR скрывается, как ранее упоминалось, рапамицин – вещество, производимое бактерией. Чтобы в полной мере понять суть mTOR и представить себе общую картину происходящего в клетке, давайте ненадолго перенесемся в прошлое. Эта детективная история начинается с революционного изобретения – электронного микроскопа.
УВИДЕТЬ НЕВИДИМОЕ
Изобретение в первой половине XX века электронного микроскопа дало толчок к смене многих шаблонов в медицине. Такой возможностью мы во многом обязаны появлению электромагнитных линз. Используя магнитные линзы для фокусировки и направления пучков электронов, длина волны которых составляет 0,00001 длины световых волн, электронный микроскоп способен давать увеличение в 10 миллионов раз. Он позволяет нам увидеть то, что нельзя рассмотреть в обычный микроскоп: бактерии, вирусы и крошечные компоненты клеток. В 1955 году бельгийский ученый из Католического университета Лёвена Кристиан де Дюв и американский ученый из медицинского колледжа Вермонтского университета Алекс Новикофф при помощи электронного микроскопа впервые в истории обнаружили в клетках одномембранные органеллы, способные поглощать и переваривать разные молекулы. Дюв назвал эту органеллу лизосомой, т. е. «разлагающим телом», тем самым описывая ее переваривающие свойства, а в 1974 году получил за свое открытие Нобелевскую премию по физиологии или медицине.
В 1961 году доктор Кейт Портер, пионер в области электронной микроскопии из Рокфеллеровского института в Нью-Йорке, и его ученик Томас Эшфорд использовали электронный микроскоп для изучения клеток печени крысы, в которые был введен глюкагон – синтезируемый поджелудочной железой гормон, помимо прочего, заставляющий печень производить глюкозу и выбрасывать ее в кровоток. Портер и Эшфорд считаются первыми учеными, увидевшими процесс аутофагии, хотя понадобились десятилетия, чтобы понять его суть.
СКАЗ О ДВУХ ГОРМОНАХ
Гормон глюкагон вырабатывается альфа-клетками островков Лангерганса в поджелудочной железе.
Стимулятором секреции глюкагона может быть поступление в организм белковой пищи, низкая концентрация глюкозы в крови (гипогликемия) и физическая деятельность. Ингибирует ее углеводистая пища.
Инсулин производится бета-клетками островков Лангерганса в ответ на поступление в организм пищи, особенно углеводов. Его роль состоит в снижении уровня глюкозы в крови и способствовании ее накоплению в жировых клетках, мышцах, печени и других тканях организма.
Глюкагон – это антагонист инсулина. Он оказывает мощное противодействие активности инсулина, повышая концентрацию глюкозы в крови за счет стимулирования распада гликогена (в форме которого глюкоза хранится в печени, мышцах и жировых клетках) и активации синтеза глюкозы из аминокислот и глицерина в печени. Этот процесс называется глюконеогенезом. Повышая концентрацию глюкозы в крови, глюкагон отвечает за поддержание ее нормального уровня во время голодания и физической активности.
Высокий уровень инсулина – другого гормона поджелудочной железы – в крови сигнализирует о наличии глюкозы, сообщая инсулинозависимым клеткам, что ее можно забрать и сжечь в качестве топлива. Это происходит в клеточных митохондриях. (Как вы узнаете чуть позже, митохондрии – это важные внутриклеточные органеллы, отвечающие за выработку энергии.) Инсулин и глюкагон тесно взаимосвязаны, но противоположны по действию; кто из них вступит в игру, зависит от уровня глюкозы в крови: если он слишком низкий, начинает синтезироваться глюкагон, чтобы стимулировать производство глюкозы; когда уровень глюкозы в крови повышается, поджелудочная железа начинает производить инсулин. При помощи электронного микроскопа Эшфорд и Портер смогли рассмотреть внутри клетки мембраны на разных стадиях разложения. Незадолго до этого их внимание привлекла появившаяся в медицинской литературе информация о том, что глюкагон таким же способом расщепляет протеины. В следующем году, прочитав о немецких ученых, заметивших в поврежденных или голодающих клетках маленькие специализированные структуры под названием «органеллы», которые занимались расщеплением мембран, Дюв придумал термин «аутофагия» для описания процесса образования мембранной структуры, поглощающей и переваривающей другие внутриклеточные компоненты.
И лишь 10 лет спустя другое открытие пролило свет на один из ключевых клеточных механизмов, участвующих в отключении аутофагии, – mTOR. Этим открытием мы обязаны счастливой случайности и почве далекого острова, длина которого составляет всего 24 км, а ширина – 12 км.
ОБНАРУЖЕНИЕ ПЕРЕКЛЮЧАТЕЛЯ
Остров Пасхи расположен в юго-восточной части Тихого океана, имеет вулканическое происхождение и в 1-м тысячелетии был заселен полинезийцами, которые называли его Рапануи. Остров удален более чем на 3500 км от побережья Южной Америки и на 2075 км – от ближайшего полинезийского соседа, острова Питкэрн, где в XIX веке прятались мятежники со знаменитого военного британского корабля Bounty. В определенный момент численность населения острова Пасхи превышала 15 тысяч человек, но, когда он был обнаружен голландским путешественником Якобом Роггевеном в Пасхальное воскресенье 1722 года, на нем осталось всего несколько тысяч полинезийцев. В честь праздника Роггевен назвал находку островом Пасхи. Сегодня он является объектом Всемирного наследия ЮНЕСКО и принадлежит Чили. Остров знаменит своими археологическими развалинами, а также почти девятью сотнями каменных истуканов – моаи, – созданных местными жителями в период с XIII по XVI столетия.
В 1972 году канадские ученые из Университета Макгилла взяли на острове образцы почвы и обнаружили в них Streptomyces hygroscopicus – разновидность бактерий, секретирующих особое вещество, подавляющее рост грибка, с которым они конкурируют за питательные вещества. Исследователи назвали это вещество рапамицином в честь местного названия острова Пасхи. Рапамицин демонстрирует сходные с антибиотиком свойства, имеет выраженное антибактериальное, противогрибковое и иммуносупрессивное действие. Доктор Сурен Сегал из исследовательской лаборатории Ayerst в Монреале, где в том же году был выделен рапамицин, заметил, что это вещество обладает противораковыми свойствами – он отправил образец в Национальный институт онкологии США[10]. Рапамицин оказался настолько эффективным в подавлении роста некоторых разновидностей раковых клеток, что Национальный институт онкологии возвел его в ранг приоритетных препаратов для разработки.
В начале 1980-х годов лаборатории занялись исследованием рапамицина, и следующие 10 лет были отмечены потоком научных статей о его ингибиторном действии на рост клеток дрожжей, плодовых мушек, круглых червей, грибков, растений и, что самое для нас важное, млекопитающих. (Только в 1994 году ученые наконец обнаружили TOR млекопитающих благодаря работе Дэвида Сабатини и его коллег из медицинской школы Университета Джонса Хопкинса и Мемориального онкологического центра имени Слоуна – Кеттеринга в Нью-Йорке[11].) Во всех этих организмах ингибиторное действие рапамицина основано на связывании со специфическими белками, имеющими общее название «мишень рапамицина» (TOR). Проще говоря, рапамицин и TOR стыкуются между собой, словно замок и ключ, и активность белка-мишени подавляется. (Примечание: в целях данной дискуссии я буду использовать более точный термин mTOR, где m означает «механистическая», поскольку именно так данный комплекс именуют в научной литературе, а мы говорим преимущественно о том, как TOR действует в организме человека.)
Открытие рапамицина и последующее обнаружение mTOR позволило ученым начать исследование сигнальных путей, ведущих к активации либо, наоборот, подавлению комплекса mTOR и к наступающим в результате эффектам. В ходе одного из таких исследований было замечено, что при активации mTOR аутофагия подавляется, а при его деактивации – усиливается. В определенном смысле таким способом можно контролировать клеточные процессы анаболизма (роста) и катаболизма (самоочищения). Можно сказать, что mTOR